1869. Pour neutraliser son plus puissant ennemi, le démoniaque et richissime Dr Arliss Loveless, le président des Etats-Unis désigne deux agents spéciaux, James West et Artemus Gordon, choisis pour leurs compétences exceptionnelles. Si James West est un champion de l'humour à froid, charmeur et rusé, Artemus, lui, prône la réflexion et passe son temps à inventer des gadgets sophistiqués. Quelque peu rivaux, les deux agents vont devoir unir leur talent pour capturer l'infame Loveless. Rita Escobar, belle et mysterieuse artiste, se joint à eux.

La bande des "Frenchie King", cinq soeurs hors-la-loi, a décidé de se ranger. Elles prennent alors possession du ranch de Little P. à la place de Doc Miller. Mais leur arrivée fait sensation et se heurte à l'hostilité de Maria Sarrazin qui fait pression sur le shériff pour qu'il les chasse. En réalité, Maria a découvert le plan d'une concession de pétrole sur la propriété des filles. Mais cette femme a quatre frères qui ne sont pas indifférent au charme ex-"frenchie King"...

Alors qu'il s'apprête a abandonner ses fonctions de shérif pour se marier, Will Kane apprend qu'un bandit, condamné autrefois par lui, arrive par le train pour se venger. Will renonce à son voyage de noces et tente de réunir quelques hommes pour braver Miller et sa bande. Mais peu à peu tous l'abandonnent