Lors d'un voyage en bateau, Scott Carey est plongé dans un brouillard radioactif et subit d'étranges transformations, jusqu'à voir sa taille réduite à quelques centimètres. Soudain, des situations de la vie quotidienne se transforment en cauchemars : un chat joueur ou une araignée deviennent des monstres sanguinaires qui peuvent vous tuer à chaque instant. Carey doit alors mettre à l'épreuve tout son courage et son intelligence pour survivre dans ce monde devenu hostile...

Après une terrible tragédie, la famille Deetz revient à Winter River. Toujours hantée par le souvenir de Beetlejuice, Lydia voit sa vie bouleversée lorsque sa fille Astrid, adolescente rebelle, ouvre accidentellement un portail vers l'Au-delà. Alors que le chaos plane sur les deux mondes, ce n'est qu'une question de temps avant que quelqu'un ne prononce le nom de Beetlejuice trois fois et que ce démon farceur ne revienne semer la pagaille.