Dans la deuxième moitié du XIXe siècle, Bill Blake, jeune comptable en route pour le confins de l'Ouest américain, entreprend un voyage initiatique où il devient malgré lui un hors-la-loi traqué. Blessé, il est recueilli par Nobody, un Amérindien lettré rejeté des siens, qui l'identifie d'emblée à son homonyme défunt, le poète anglais William Blake, et décide de sauver son âme.

Coffee and cigarettes est une série de courts métrages déguisés en long. Chaque séquence fait intervenir plusieurs personnages qui, autour de quelques tasses de café, le temps de deux ou trois cigarettes, discutent de sujets aussi variés que la caféine, les glaces à l'eau, Abbott & Costello, les théories du complot contre Elvis, l'art de préparer le thé anglais, les inventions de Nikola Tesla, le groupe rock imaginaire Sqürl, le Paris des années vingt ou l'utilisation de la nicotine comme insecticide