Los Angeles, de nos jours. Henry est un comédien de stand-up à l'humour féroce. Ann, une cantatrice de renommée internationale. Ensemble, sous le feu des projecteurs, ils forment un couple épanoui et glamour. La naissance de leur premier enfant, Annette, une fillette mystérieuse au destin exceptionnel, va bouleverser leur vie.

Dès sa sortie de prison, Jake Blues est emmené par son frère Elwood chez Soeur Mary Stigmata, qui dirige l'orphelinat dans lequel ils ont été élevés. Ils doivent réunir 5 000 dollars pour sauver l'établissement, sinon c'est l'expulsion.