Dans cette 4ème saison, l'univers romantique de la bande de ''Big bang theory'' s'élargit. Leonard se remet de sa rupture d'avec Penny, et tombe sous le charme de Prya, la soeur de Raj. Sheldon a une petite amie - Amy, une neurobiologiste décalée qui s'improvise en meilleure amie de Penny. La relation entre Howard et Bernadette s'intensifie, tandis que Raj s'imagine une romance bollywoodienne avec elle...